中原大定后，关中东汉将帅都上书刘秀，表示此时可趁机进击蜀地消灭公孙述政权。为此，刘秀派人催促隗嚣发兵讨伐公孙述。
隗嚣回报，说自己力量不足，还推说卢芳等人联合匈奴为患，此时不宜大肆用兵。看到隗嚣如此首鼠两端，刘秀逐渐发觉隗嚣有不臣之心，根本不愿看到汉朝重新统一天下。至此，双方关系发生了微妙的变化。
建武五年，听说刘永、彭宠两部军事势力皆已破灭，刘秀又派遣大臣来歙来劝，希望隗嚣遣子入侍。迫于汉朝压力，隗嚣派遣长子隗恂随来歙入朝诣阙。刘秀挺重视，封隗恂为胡骑校尉，封镌羌侯。显然，刘秀对隗嚣家族确实不错，隗恂一来，无尺寸之功，就被封为两千石的高官。遣子入侍之后，隗嚣依旧犹疑，以为天下成败未可知，所以不愿专心内事光武帝刘秀。
不久，公孙述蜀地大军进犯荆州南郡，刘秀下诏，让隗嚣从天水伐蜀，以此迫使公孙述军回援。对此，隗嚣百般推托，表示说蜀地大江阻隔，蜀道艰难，诚不可伐。
至此，刘秀明白隗嚣最终不会归汉，就准备首先对陇右地区进行攻伐。
建武六年（30年）四月，刘秀亲自来到长安，下令建威大将军耿弇等七将军从陇道伐蜀。虽然东汉政权表面上声称是借道伐蜀，实际上就是最后给隗嚣一个面子。
隗嚣发现汉军齐聚长安，名为伐蜀，实则就是为自己的陇右而来，就彻底和刘秀翻脸。他派遣大将王元率军到达陇坻，伐木塞道，阻塞汉军。于是，双方在陇坻一番大战。由于地形不熟，汉军最终被隗嚣军队打得大败。
得胜之后，隗嚣大军从后急追，如果不是马武断后，汉军几乎全军覆没。此时，刘秀在洛阳得知汉军大败的消息，心内着急，马上令耿弇、冯异、吴汉等部再次部署，以成掎角之势。
此时的隗嚣军队，挟陇坻大胜之威，虎视眈眈，欲得恂邑（今山西旬邑北）。一旦恂邑被隗嚣攻破，关中便危险至极。还好，光武帝手下大将冯异急速抢占恂邑，击退汹汹而来的隗嚣军马。
汉军虽败走陇坻，隗嚣也很难再扩大战果，只好收兵。为了稳定形势，隗嚣回撤后上疏光武帝，说和汉军打仗都是属下自作主张，自己实在不知情。
隗嚣假装谢罪，其实意在缓兵。刘秀征杀十多年，也懒得和隗嚣再玩虚的。他既没有杀掉隗嚣的儿子隗恂，也没有怒骂责斥，只是直言回复隗嚣说：
今若束手，复遣恂弟归阙庭者，则爵禄获全，有浩大之福矣。吾年垂四十，在兵中十岁，厌浮语虚辞。即不欲，勿报。
你也别废话了，如果真心降附，把你小儿子也派过来当质子。如此，你父子爵禄双全，有莫大之福；我都四十的人了，在军中喧喧十年，不喜欢虚言浮语。如果你不愿意真心归顺，也别再来书信跟我玩虚的。
看到光武帝刘秀如此直截了当，隗嚣也死了心，遂遣使向西蜀公孙述称臣。看到隗嚣向自己表示降附，公孙述特别高兴，马上封这位先前的敌手为“朔宁王”。
有了公孙述的支持，隗嚣感觉很好，就在建武七年亲自率领三万精兵攻打安定。兵至阴槃（今甘肃泾川东），隗嚣大军被汉朝的安定太守冯异候个正着。双方大战，隗嚣没有占到任何便宜，只得郁郁而还。
不久，刘秀准备联合窦融，夹击隗嚣。
建武八年（32年），汉军攻占了略阳（今甘肃庄浪南）。为了夺回这一陇右要地，隗嚣亲率数万大军攻城。汉军死守，和陇右军队展开激战。
鉴于陇右战局已经到了紧要关头，刘秀再次御驾亲征。
由于窦融部归汉，汉朝实际上对隗嚣的陇右军队构成东西夹击之态。为此，陇右诸将牛邯等人在刘秀手下的劝诱下，竟有十三人集体投降归汉，他们所属的十六个县、数万军队也向刘秀投降。
隗嚣惊恐，最终只得放弃略阳，退守西城（今甘肃天水西南）。
正在此时，东汉首都洛阳附近的颍川发生了民变，而河东郡守军也出现叛乱。京师震动，后院起火，刘秀不得不兼程东返。临行时，他赐书给岑彭等大将：
两城若下，便可将兵南击蜀虏（公孙述）。人苦不知足，既平陇，复望蜀。每一发兵，头须为白。 光武帝刘秀此番话，这就是历史上著名典故“得陇望蜀”的出处。
汉军围攻西城，隗嚣困守其中，苦苦支撑。由于隗嚣平时友爱下属，为他尽力拼命的人还是不少。其大将王捷，一直坚守戎丘。为震慑汉军，一日清晨时分，王捷登城大呼道：“我们这些为隗王守城的人，誓死无二心！希望诸军马上退兵，我现在自杀明志！”
言毕，王捷当着东汉全体攻城大军的面，竟活生生自刎而死。
由此一来，汉军心惊。
数月之后，陇右大将王元、行巡、周宗带着西蜀公孙述派来的五千救兵赶到。这些人忽然出现在汉军阵前，鼓噪大呼：“百万大军来到！”
汉军根本未料到会有西蜀救兵前来。这些人自高而下冲入汉军阵地。汉军还真不知道对方来人多少，一时之间，阵脚大乱。
趁着混乱，王元等人死战突入，击杀汉军无数，最终保护着隗嚣从西城突围。
本来汉军马上就要全取陇右，如今隗嚣突围而去，诸军失望。不久，汉军粮草又尽，只得再次退出陇右。如此一来，先前被汉军攻占的安定、北地、天水诸郡，又重为隗嚣所得。
汉军第二次对陇右用兵虽然失利，但经此大战，隗嚣已经伤筋动骨，损失惨重。征战连连，农业生产也不能正常进行，所以最后连军民的粮食供应都成为大问题。
隗嚣在西城最后确实免于被俘，但经此大败，他的身体和精神很快就垮了。
光武帝建武九年（33年）春，在粮食极为短缺的情况下，隗嚣出城巡视。他本来想做出与民同苦的样子，就当众吃了一顿大豆与米一起熬成的干饭。嚼着嚼着，想起一生事业竟成空，隗嚣大叫一声，竟然忧愤而死！
待到隗嚣暴亡之后，刘秀命令汉军再次对陇右用兵，最终彻底消灭了隗嚣割据势力。
解决完陇地隗嚣势力之后，刘秀又开始着手解决蜀地公孙述，之后蜀地大捷，全国基本统一。
从建武元年到建武十二年，刘秀登基称帝后，用了十二年时间，终于一统宇内，使得自王莽灭亡后四分五裂的中国，再次归于大汉一统！