三年春，遣使者即拜异为征西大将军。会邓禹率车骑将军邓弘等引归，与异相遇，禹、弘要异共攻赤眉。 异曰：“异与贼相拒且数十日，虽屡获雄将，余众尚多，可稍以恩信倾诱，难卒用兵破也。上今使诸将屯黾池要其东，而异击其西，一举取之，此万成计也。” 禹、弘不从。弘遂大战移日，赤眉阳败，弃辎重走。车皆载土，以豆覆其上，兵士饥，争取之。赤眉引还击弘，弘军溃乱。 异与禹合兵救之，赤眉小却。异以士卒饥倦，可且休，禹不听，复战，大为所败，死伤者三千余人。禹得脱归宜阳。 异弃马步走上回谿阪，与麾下数人归营。复坚壁，收其散卒，招集诸营保数万人，与贼约期会战。使壮士变服与赤眉同，伏于道侧。旦日，赤眉使万人攻异前部，异裁出兵以救之。贼见执弱，遂悉众攻异，异乃纵兵大战。日昃，贼气衰，伏兵卒起，衣服相乱，赤眉不复识别，众遂惊溃。追击，大破于崤底，降男女八万人。余众尚十余万，东走宜阳降。 玺书劳异曰：“赤眉破平，士吏劳苦，始虽垂翅回溪，终能奋翼渑池，可谓失之东隅，收之桑榆。方论功赏，以答大勋。” 《后汉书·冯异传》

更始三年（25年）六月己未日，刘秀在鄗城南郊的千秋亭畔设立祭坛，祭拜祖先和神灵之后，宣布称帝。在仪式上，刘秀接受文武百官朝贺，改年号为“建武”，大赦天下。十月，镇守洛阳的更始大将朱鲔归降刘秀，刘秀从此定都于洛阳。

此时，长安被赤眉军所破，在长安，赤眉军横行无忌，坏事做尽。老百姓惶惑不知所归。听说刘秀大将邓禹的军队连续得胜，军纪又好，百姓皆望风归附。邓禹手下诸将、豪杰都很着急，不停力劝邓禹直接率军进攻长安，但邓禹表示时机未到而不进兵。

刘秀因为关中一直没有平定，而大将邓禹又长时间不进兵，于是下诏书催促：“你邓司徒就是具有大德的尧帝；赤眉流贼就是缺大德的暴桀。长安官吏百姓，惊慌归依。此时，你应该掌握时机进军讨伐赤眉军，安抚西京，以维系都城百姓人心。”

但邓禹依旧坚持己见，分派将军另行攻打上郡各县。同时，他发兵运输谷物，都送到大要县存储并且派遣手下大将冯愔、宗歆守栒邑。不料，冯、宗两个人争权，冯愔竟然杀掉宗歆，并且回头来反攻邓禹。惶急之下，邓禹马上派使者向刘秀汇报。

刘秀听到消息后，冷静思考片刻，就问邓禹派来的使者：“冯愔平时亲近宠爱的人，是谁啊？”使者回答：“护军黄防。”想了一想，刘秀很快推测冯愔和黄防二人不可能长久和睦相处，就转告邓禹说：“绑缚冯愔的人，一定是黄防！”

于是，刘秀就派尚书宗广拿着符节去招降黄防。一个多月后，黄防果然拘捕冯愔，还率领冯愔的部下到宗广那里投降认罪。黄防不战自降的这一出，还挺有示范作用，就连更始帝昔日手下绿林军首领王匡、胡殷等人，也都想给刘秀当手下了。他们从安定（今甘肃境内）回军，走到安邑（今河北境内）之时，听说宗广代表皇帝刘秀在这里宣慰，也都到宗广那儿投降。行至半道，王匡等人反复，又想逃走，宗广挺果断，马上派人就把来降的王匡等前绿林军头领全都杀了，传首洛阳。

之后，邓禹在与赤眉军多次交战中皆被赤眉所败。刘秀见邓禹已经不能胜任平定长安的任务，就转派智勇双全的冯异接替邓禹，率大兵西征。邓禹呢，也不好马上召回，刘秀就派他前去招降汉中王刘嘉。

建武二年（26年），刘秀派破奸将军侯进屯兵新安，建威大将军耿弇屯兵宜阳。出发前，刘秀明确告诉诸将：如果赤眉军向东去，宜阳兵便支援新安兵进攻；如果赤眉军向南去，新安兵便支援宜阳兵进攻。同时，刘秀还命令冯异率军四处截击，以免逃出去的赤眉军日后再死灰复燃。

无头苍蝇一样，兜转久之，赤眉军最后奔向东面而来，正好就被汉军三路大军围住痛击。汉军一连猛攻两个多月，大战数十合，赤眉军死伤无数，冯异部汉军收降赤眉军五千多人。

相持到了建武三年（27年）初，汉军大将邓禹惭于受任无功，多次率领手下缺粮兵士邀击赤眉军，但每战皆败；于是，他就率车骑将军邓弘等人自河北（今山西芮城）急行军到湖（今河南灵宝东），要求冯异和自己军队一起进攻赤眉军。

冯异回信劝告邓禹，说：赤眉军虽然不少勇将被擒，但余众尚多，应该诱以恩信，慢慢招降。仓促之间，难以一下子就把他们吃掉。如今皇帝派我西面阻截，而使诸将屯扎于渑池，就是要等到时机成熟时，一举取之，此乃万全之计也！

冯异如此说，邓禹却认为冯异不肯和自己分功，心里很不舒服。于是，他就强派邓弘率兵攻打赤眉军。其间，赤眉军佯败，最后反戈一击，把邓弘打得大败；眼见情势未及，冯异只得与邓禹合兵救援，打得赤眉军稍稍退却；冯异此时，再次苦口婆心劝告邓禹休兵。邓禹不听，又一次提兵大战，转被赤眉军所败，一战下来，又死伤三千多人。赤眉军杀得邓禹本人最后只与手下二十四骑脱归宜阳。

冯异此战也几乎丧命，弃马步行而逃。最后，他与部下数人逃归渑池附近的营垒，坚壁自守。冯异脱身回营后，赶紧收集散兵，重新布置战斗方案。

赤眉军大胜之后，未免从心理上开始轻视汉军，便下战书挑战冯异。大败之后，冯异依旧应战，接受战书，与赤眉军约期会战。战前，他预先派出一部精兵穿上赤眉军的军服，画红眉毛，然后埋伏在道边。

转天一大早，赤眉军派出万余精兵，击鼓鸣号，进攻冯异前部军。眼见赤眉军汹汹而来，冯异派出少数人马迎战。看到汉军兵少，赤眉军以为冯异势弱，就马上派出全体军队进攻。此时，冯异再不含糊，即刻派出全部队伍，纵兵大战。

双方鏖战，杀得你死我活，难解难分。你砍我刺，一直杀到太阳西下。由于赤眉军人数占上风，一时间还是难分胜负。但赤眉军战斗力，其实还是很有问题的。打仗时间一长，他们士卒的精气神就不行了。趁此机会，冯异先前派出的伏兵得令，忽然从路侧杀出。由于这些人衣服、装扮都和赤眉军一模一样，忽然呐喊杀出，赤眉军还以为自己军队内部有人反叛了，一下子就大惊而溃。 冯异乘胜追击，杀得赤眉军尸横遍野。最终，汉军在崤底（今河南渑池西南）大败赤眉军，冯异部汉军收降赤眉军及其家属有八万人之多。

得知冯异大胜的消息后，刘秀高兴得不得了，即刻降玺书慰劳冯异说：

（爱卿）始虽垂翅回溪，终能奋翼渑池，可谓失之东隅，收之桑榆。方论功赏，以答大勋！

此战之后，赤眉军再无力抗汉，于是以刘盆子为傀儡皇帝的赤眉军降汉。